Estudios genéticos en pacientes con antecedentes de cáncer mama  heredofamiliar.

El cáncer de mama heredofamiliar representa el 5 al 10% de los cánceres de mama. El 90% de estos cáncer están asociados a mutaciones en los genes BRCA 1 (cromosoma 17) y BRCA 2 (cromosoma 13). Éstos, normalmente son genes supresores de tumores que codifican proteínas que funcionan en el proceso de reparación del ADN. Las mujeres que tengan mutaciones en los BRCA tienen  un 60 a 80% mayor de riesgo de cáncer de mama. Son genes de alta penetrancia, con una herencia  autosómica dominante.

¿En quiénes se recomienda hacer el rastreo?
- El National Cancer Institute de Estados Unidos define a una mujer con alto riesgo para desarrollar cáncer de mama/ovario hereditario como:

- Mujer con cáncer de mama diagnosticada antes de los 30 años.
- Mujer con cáncer de mama bilateral o multicéntrico.
- Paciente  sin cáncer quién es un familiar en primer grado de alguien con una mutación conocida en BRCA1 o BRCA2.
- Pacientes diagnosticadas con cáncer seroso de ovario de alto grado, cáncer peritoneal primario, cáncer de las trompas de Falopio o antecedentes de cáncer de mama en un hombre de la familia.
- Mujer con cáncer de mama u ovario de una familia con  antecedentes dos o más casos de cáncer de mama y/o con  uno o más casos de cáncer de ovario.
- Mujer con cáncer de mama u ovario diagnosticada antes de los 50 años y que tiene una hermana, madre o hija con cáncer de mama diagnosticada antes de los 50 años.
- Mujer judía Ashkenazi con cáncer de mama diagnosticada antes de los 40 años o con cáncer de ovario diagnosticada a cualquier edad.

En el caso de no haber una buena historia familiar, se ofrece hacer una prueba genética a todas aquellas mujeres que tengan cáncer de mama, con los tres receptores negativos y que hayan sido diagnosticadas a los 40 años de edad o antes.

La American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomienda que el diagnóstico molecular se debe ofrecer cuando:  

- El paciente tiene una historia personal o familiar sugestiva de una condición genética  de susceptibilidad al cáncer.
- La prueba molecular puede ser adecuadamente interpretada.
- El resultado de la prueba  puede ayudar en el diagnóstico  médico o quirúrgico de la paciente  o sus familiares en riesgo de cáncer hereditario. 

Según la Fuerza de tareas de Estados Unidos y Canadá: En mujeres con riesgo elevado según la historia familiar, el consejo genético es una recomendación Grado 2B. 
(Recomendable, moderada evidencia de que la medida es eficaz).

Antes de realizar el estudio genético  se debe recomendar que se firme un consentimiento informado, tomando en cuenta los siguientes elementos: 

1. Información acerca de la prueba específica a realizar. 
2. Implicaciones de un resultado positivo, negativo o inespecífico. 
3. Posibilidad de que la prueba no sea informativa.
4. Opciones de estimación de riesgo sin prueba molecular
5. Riesgo de transmitir la mutación a los hijos. 
6. Certeza de la prueba molecular. 
7. Tiempos implicados en la prueba y en el asesoramiento
8. Implicaciones psicológicas de los resultados (beneficios y riesgos). 
9. Temas de confidencialidad. 
10. Opciones y limitaciones de seguimiento médico y estrategias de prevención. 
11. Importancia de compartir los resultados con otros familiares en riesgo para que 
puedan beneficiarse también de la información.

También, se le debe explicar a los pacientes, la interpretación de los posibles resultados:

Resultado negativo:
- Es cuando no hay mutación detectable en el gen.
- Puede ser erróneo ya que una mutación indetectable puede estar presenten el individuo o la familia. Según la sensibilidad de la prueba puede ser también un  resultado falso negativo.

Resultado indeterminado: 
a) cuando el significado clínico de un resultado molecular no puede ser interpretado; esto sucede cuando un miembro de la familia no está disponible para la prueba molecular, en este caso el gen mutante original de la familia no es identificado. Es importante que el familiar que solicite la prueba entienda que aún cuando la prueba sea negativa, el resultado debe ser considerado indeterminado y los miembros de la familia tendrán que seguir tratándose como individuos de alto riesgo.
b) cuando se detecta una variante genética de significado incierto,. El laboratorio es incapaz de interpretar si este resultado se considera como variante normal o no

Resultado Positivo:
- Indica la presencia de una mutación patogénica y, por lo tanto, el individuo estará en riesgo incrementado de desarrollar cáncer. Este riesgo puede variar de familia en familia debido a otros genes modificadores, estilo de vida o la presencia de otros factores de riesgo epidemiológico.
- En la paciente afectada de cáncer: esto confirma la asociación del cáncer con un origen genético.

¿Cuál es el riesgo de los pacientes con resultado positivo?

El riesgo de cáncer a los 70 años, en mujeres de la población general es del 11%, de las mujeres que tienen BRCA1 65%, y BRCA2 45%.
El riesgo de ovario a la misma edad, en población general es de 1-2%, en mujeres con BRCA1 39%, y BRCA1 11%.
El riesgo de cáncer de mama en hombres en población general es del 0,1%, con BRCA 1%, y BRCA2 6%.

¿Que intervenciones se proponen a aquellos con riesgo aumentado?

Salpingooforectomía bilateral profiláctica:
-Es el procedimiento de elección y el que recomiendan las sociedades oncológicas.
-Es útil en la prevención del cáncer ovárico y de mama en portadoras de mutaciones en los genes BRCA, disminuyendo el riesgo para el desarrollo de estos tumores en un 90 % y 50% respectivamente.
- Se recomienda realizarla entre los 35-40 años y una vez que la paciente haya decidido no tener mas hijos.
Consecuencias: menopausia quirúrgica y esterilidad.
Es una recomendación GRADO 1B.

Dado, que éstas enfermedades se presentan en adultos, no está recomendado el estudio genético en pacientes pacientes pediátricos, y de querer realizarlo, se sugiere hacerlo después de los 20 años.

Mastectomia bilateral profiláctica
- Disminuye el riesgo de cáncer de mama en un 90%.
- Para prevenir un cáncer de mama en mujeres de alto riego, se necesitan tratar a 6 (NNT: 6)
- Es una decisión compleja, personal e irreversible no exento de complicaciones que pueden causar morbilidad física y psicológica.
- Es un procedimiento invasivo.
- Representa un cambio en la apariencia física, se afecta la sexualidad e interfiere con la lactancia.
- Si bien los estudios observacionales publicados demostraron que la BPM fue eficaz en la reducción de la incidencia y muerte por cáncer de mama, se necesitan estudios prospectivos más rigurosos (idealmente, ensayos aleatorios).

Dra Mariana Di Rosso
Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria
Hospital Italiano de Buenos Aires