Metformina
La metformina es la droga de primera línea para la diabetes tipo 2 y el medicamento más comúnmente recetado para esta condición en todo el mundo, sola o en combinación con insulina u otros hipoglucemiantes.
Es una biguanida, una clase de medicamentos de origen vegetal que se ha utilizado ampliamente para tratar la diabetes desde la década del´50. Otras dos biguanidas fueron retiradas del mercado porque causaron acidosis láctica.
La metformina también se retiró del mercado estadounidense debido a las preocupaciones por la acidosis láctica. Sin embargo, posteriormente se demostró que es segura y efectiva para reducir los niveles de glucemia y fue reintroducida nuevamente en 1995.
El uso óptimo de la metformina requiere de una comprensión clara de sus efectos, dosis, seguridad y alternativas.
Mecanismo de acción
La acción más importante de la metformina es la inhibición de la gluconeogénesis. Además, es un sensibilizador de la insulina y disminuye la absorción intestinal de glucosa.
Uso clínico
Es indicada para el tratamiento de la hiperglucemia de la diabetes tipo 2. Mejora el control glucémico sin inducir hipoglucemia ni aumento de peso.
Su uso está respaldado por un ensayo clínico aleatorizado de control glucémico intensivo versus placebo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada. Este ensayo encontró tasas más bajas de infarto agudo de miocardio (7% de reducción del riesgo absoluto -RRA-; p = 0 .01) y mortalidad (RRA 7.1%; p = 0.01) en un subgrupo de pacientes con sobrepeso asignados aleatoriamente a recibir metformina (n = 342) en comparación con dieta (n = 411).
Esta evidencia de beneficios cardiovasculares y de mortalidad ahora se considera débil debido al pequeño tamaño del subgrupo y porque el ensayo se realizó entre 1977 y 1991 (lo que significa que es posible que sus resultados no representen las condiciones clínicas actuales).
Además, el ensayo incluyó otro subgrupo de pacientes que ya estaban tomando sulfonilureas y que fueron asignados al azar a la intensificación del tratamiento con metformina (n = 268). Se encontró una mortalidad absoluta más alta del 11.2% en el grupo de metformina ( p = 0.04). Los autores argumentaron que estos hallazgos probablemente se debieron al azar.
En general, los meta-análisis y otros estudios pequeños posteriores no demostraron un mayor riesgo de mortalidad por la metformina, pero se necesitan más investigaciones, idealmente ensayos clínicos de gran tamaño, para confirmar la evidencia limitada de beneficio.
Entre los pacientes de alto riesgo, la metformina reduce el riesgo de desarrollar diabetes (RRA 7.2%; p <0.001) y se asocia con una pérdida de peso moderada. También hay evidencia que apoya el uso de metformina en el tratamiento del síndrome ovárico poliquístico y la diabetes gestacional.
La evidencia clínica aún no respalda el interés en la metformina para otros usos, como la prevención del cáncer y para retrasar algunos procesos de envejecimiento.
La seguridad
Sesenta años de experiencia clínica y datos de ensayos casi no han mostrado problemas de seguridad con respecto a la metformina.
La principal excepción es que causa aumentos subclínicos en el ácido láctico y parece ocasionar acidosis láctica en casos de sobredosis extrema.
El uso de metformina se desaconseja en pacientes con factores de riesgo de acidosis láctica: insuficiencia hepática o cardíaca y enfermedad renal crónica. Pero la experiencia continua con este fármaco indica que su uso no es seguro solo para un pequeño subconjunto de pacientes con disfunción hepática, cardíaca o renal grave.
Contraindicaciones y precauciones
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA, su sigla en inglés) cambió recientemente una contraindicación al uso de metformina en la insuficiencia renal crónica, de modo que ahora puede iniciarse en pacientes con un clearence de 45 a 60 ml/min y puede continuarse cuando este baja de 45 a 30 ml/min, siempre y cuando la función renal se vigile de cerca.
La metformina sigue estando contraindicada cuando el clearence es inferior a 30 ml/min.
La FDA exige precaución al prescribir metformina a pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, "especialmente cuando se acompaña de hipoperfusión e hipoxemia".
En pacientes con insuficiencia cardíaca compensada estable y adecuada perfusión de órganos terminales, la metformina parece ser segura.
En pacientes con enfermedad hepática crónica pero con función hepática conservada, no hay evidencia de un mayor riesgo.
Debido al potencial del contraste yodado para alterar la función renal, se aconseja suspender la metformina antes de los procedimientos que requieran contraste yodados en pacientes con un clearence menor de 30 ml/min, antecedentes de insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática o alcoholismo; y en cualquier paciente en el que se utilice contraste intraarterial.
Efectos adversos
Un 25% de pacientes tendrá diarrea y náuseas. Se recomienda comenzar con una dosis de 500 mg/día, aumentar lentamente y usar formulaciones de liberación prolongada para mitigar los efectos adversos gastrointestinales.
La dosis podría incrementarse, según se tolere, hasta un total de 2 g/día en dosis divididas, ya que el efecto hipoglucémico es dosis dependiente y la evidencia de los ensayos clínicos se basa en dosis tan altas como 2550 mg/día.
Si aparece intolerancia gastrointestinal se debe encontrar una dosis que equilibre el descenso de glucemia con los efectos adversos.
Alternativas
Los agentes más nuevos pueden considerarse tratamientos farmacológicos alternativos de primera línea.
El caso del beneficio cardiovascular de la metformina se basa principalmente en los hallazgos de un subgrupo de un ensayo clínico realizado hace casi 30 años. En contraste, la seguridad y los beneficios cardiovasculares de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) están respaldados por ensayos clínicos de miles de pacientes en el contexto moderno de antiplaquetarios, estatinas y antihipertensivos.
Debido a que estos medicamentos también causan pérdida de peso sin inducir hipoglucemia, coinciden con muchas de las ventajas de la metformina.
Sin embargo, los medicamentos más nuevos se han estudiado principalmente como terapia complementaria a la metformina en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida.
No está claro si sus beneficios se extienden a los pacientes que no toman otros medicamentos o que tienen un bajo riesgo cardiovascular. Además, la seguridad a largo plazo de los agentes más nuevos es desconocida, con preocupaciones no resueltas como la cetoacidosis diabética euglucémica y la pancreatitis aguda para los agonistas del GLP-1.
En contraste, la metformina cuenta con décadas de experiencia clínica y datos de seguridad de 2 ensayos con más de 10 años de seguimiento.
Las pautas siguen favoreciendo a la metformina como el agente de primera línea para la mayoría de los pacientes, dada su seguridad, efectividad y un costo francamente menor que los medicamentos más nuevos.
Para pacientes con una contraindicación o efectos adversos intolerables por metformina, se podrían considerar los inhibidores SGLT-2 y los agonistas GLP-1, pero la decisión debe ser personalizada.
Por ejemplo, las sulfonilureas siguen siendo una opción importante para quienes no pueden tomar metformina pero tampoco pueden pagar medicamentos costosos.
Conclusiones
■ La metformina sigue siendo un tratamiento farmacológico de primera línea para los pacientes con biabetes tipo 2.
■ Es eficaz, segura y económica.