El cuidado óptimo de la diabetes se basa en el equilibrio de las secuelas inmediatas y a largo plazo de la enfermedad y sus tratamientos y la mejora de la salud el bienestar del paciente.

 

Las sociedades profesionales, las organizaciones de salud pública, las agencias reguladoras, los pacientes y los médicos se han centrado en los niveles de hemoglobina glicosilada (HgbA1c) para evaluar la calidad de la atención de la diabetes. 

 

Con el tiempo, la HgbA1c ha suplantado otros indicadores, como los niveles de glucemia y los síntomas de hiperglucemia, a pesar de ser un subrogante (en lugar de un marcador directo de control glucémico) y reflejar los niveles promedio de glucemia durante los 3 meses anteriores. 

 

Otras medidas de la calidad de la atención de la diabetes pueden representar mejor los resultados que son verdaderamente significativos para las personas como los síntomas inmediatos de hipo o hiperglucemia, la carga del tratamiento, la calidad de vida y las secuelas a largo plazo.

 

Varias veces se han manifestado preocupaciones sobre la dependencia de los niveles de HgbA1c, en particular porque los resultados clínicos del control glucémico se basan en un modelo farmacocéntrico. 

 

Por ejemplo, Lipska y Krumholz han señalado que los pacientes lograron mejores resultados cardiovasculares y renales con el uso de inhibidores del cotransportador de glucosa-sodio 2 (SGLT-2) y con los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) versus placebo, independientemente de cualquier reducción en el nivel de HgbA1c. 

 

Los primeros ensayos clínicos que asociaron Hgb A1c más baja con control glucémico intensivo y mejora de la enfermedad microvascular NO demostraron mejoras en resultados significativos para los pacientes como ceguera, enfermedad renal en etapa terminal, neuropatía, amputación, accidente cerebrovascular y mortalidad. 

 

Esos ensayos se basaron en puntos finales surrogantes (por ejemplo, albuminuria, fotocoagulación, anomalías de la conducción nerviosa) o resultados compuestos con un claro sesgo (por ejemplo, mortalidad y extracción de cataratas como un resultado conjunto). 

 

Un resultado positivo en un punto final compuesto que resulta beneficioso puede hacernos pensar que todos sus componentes compartieron el beneficio de tener niveles más bajos de HgbA1c. 

 

 

Un tiempo y lugar para los marcadores subrogantes

 

Los puntos finales subrogantes siguen siendo el estándar de oro en muchos ensayos clínicos, incluidos los utilizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA, su sigla en inglés) para la evaluación y aprobación de tratamientos para la diabetes y existen buenas razones para ello: 

 

■ Se necesita tiempo para que se desarrollen las complicaciones de la diabetes.

 

■ Las complicaciones sintomáticas son menos frecuentes que los precursores preclínicos.

 

■ El manejo ideal de la diabetes anticiparía las complicaciones sintomáticas por completo. 

 

Desde las perspectivas de la investigación, los ensayos clínicos que examinan resultados que son importantes para los pacientes requieren un seguimiento prolongado y un gran número de participantes, lo que hace que estos estudios sean más caros y logísticamente complicados. 

 

Los subrogantes como el nivel de HgbA1c, las anomalías en la conducción nerviosa y la albuminuria son más inmediatos, prevalentes y, por lo tanto, atractivos para los investigadores y la industria, ya que permiten una evaluación más rápida de la eficacia del fármaco. 

 

De manera similar, para los médicos, el nivel de HgbA1c es una herramienta de monitoreo eficaz que responde a los cambios en tiempo real en la atención. 

 

También es un número que los pacientes pueden entender y controlar. 

 

Los niveles de HgbA1c son accionables y modificables a diferencia de las complicaciones recientemente desarrolladas o la muerte. 

 

Sin embargo, a pesar que la HgbA1c nos dé una valiosa advertencia de eventos futuros y tenga un papel importante en reflejar el nivel promedio de glucemia, no debe ser el resultado que más importe o que se priorice a expensas de resultados significativos que son importantes para los pacientes.

 

La falacia del subrogante

 

La razón para usar el nivel de HgbA1c como un subrogante para los resultados de la diabetes se basa en el supuesto de su correlación directa con los resultados que los pacientes finalmente valoran, incluidas las siguientes: 

 

• Enfermedad microvascular clínica (por ejemplo, enfermedad renal y necesidad de diálisis, ceguera, dolor neuropático, amputación).

 

• Enfermedad macrovascular (por ejemplo, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, neuropatía dolorosa).

 

• Calidad de vida.

 

• Muerte. 

 

La fuerza de la relación entre estas entidades y los niveles de HgbA1c ha sido cuestionada. 

 

Los metanálisis revelaron una asociación nula entre el control glucémico intensivo y estos resultados importantes para el paciente, con la única excepción de una reducción del riesgo relativo de infarto de miocardio no mortal del 10% al 15%. 

 

Ensayos clínicos importantes, que incluyeron pacientes con diabetes tipo 2, resultados subrogantes favorables e impulsados por resultados compuestos así como mejoras en varios resultados clínicos duros (como muerte o infarto de miocardio que se detectaron entre los participantes en el UK Study prospective en el Reino Unido después de una observación de un prolongado período) corroboraron que este control estricto retrasaba los puntos finales en pacientes con diabetes tipo 1. 

 

Sin embargo, la importancia del control glucémico para los pacientes con diabetes tipo 2 no puede extrapolarse a partir de los datos obtenidos en pacientes con diabetes tipo 1.

 

Hay divergencias en factores fisiopatológicos, metabólicos y relacionados con el tratamiento. El modelo de la diabetes tipo 1 centrado en la glucemia no puede transferirse al tratamiento de la diabetes tipo 2.

 

Además, el nivel de HgbA1c puede ser engañoso y su priorización aislada podría llevar daño al paciente. 

 

La búsqueda de objetivos de bajo índice glucémico puede requerir polifarmacia y uso de insulina y podría contribuir a hipoglucemia, sobrecarga del tratamiento y mayores costos. 

 

Además, como el nivel de HgbA1c es una medida del nivel promedio de glucemia durante aproximadamente 3 meses, no refleja la variación glucémica diaria. 

 

Por ejemplo, un nivel normal de HgbA1c puede crear una falsa sensación de seguridad para los pacientes y los médicos que no están al tanto de la labilidad glucémica subyacente y la hipoglucemia.

 

Además, el nivel de HgbA1c no está exento de limitaciones metodológicas y tiene una variabilidad inherente dentro y entre los laboratorios de prueba. 

 

Los niveles de HgbA1c son afectados por una variedad de condiciones de salud (enfermedad renal crónica y hepática, anemia y  hemoglobinopatías). 

 

Los pacientes afroamericanos tienen niveles más altos de HgbA1c que los caucásicos para el mismo nivel promedio de glucemia, lo que potencialmente contribuye a las disparidades observadas en el manejo de la diabetes, sus resultados y la hipoglucemia.

 

 

Insuficiencia del nivel de HgbA1c 

 

A partir de 2008 la FDA comenzó a exigir resultados cardiovasculares en los estudios de investigación y a examinar la seguridad cardiovascular de los fármacos hipoglucemiantes. 

 

Con diferencias mínimas en los niveles de HgbA1c, la variación en los puntos finales de un estudio podría atribuirse a un efecto directo de los fármacos en lugar de un supuesto beneficio de la reducción del nivel de HgbA1c. 

 

Por ejemplo, 2 agonistas del receptor de GLP-1 (liraglutida y semaglutida) y 3 inhibidores de SGLT-2 (empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina) reducen los eventos microvasculares y macrovasculares principales y la muerte, independientemente del control glucémico. 

 

Recién ahora las guías de práctica clínica reconocen los beneficios de estas clases de medicamentos y sugieren su uso independientemente de la necesidad de disminuir el nivel de HgbA1c. 

 

Sin embargo, si el nivel de HgbA1c no captura completamente los beneficios macro ni microvasculares de la reducción de la glucemia, ¿por qué seguir confiando en esta medida como el principal indicador de la calidad de la atención diabética?

 

 

Resultados a medir en lugar de la HgbA1c

 

Se debe considerar la posibilidad de no utilizar marcadores subrogantes de rutina y volver a concentrarse en los siguientes resultados que son importantes para las personas que viven con diabetes y sus cuidadores:

 

■ hipoglucemia sintomática e hiperglucemia

 

■ deterioro de la visión

 

■ neuropatía sintomática periférica y autonómica

 

■ úlceras en las extremidades inferiores o amputación

 

■ deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular, y otros. 

 

Por otro lado, las medidas de control glucémico inmediato obtenidas a través del automonitoreo en sangre o los dispositivos de monitoreo continuo pueden revelar la labilidad glucémica, la hiperglucemia sintomática y la hipoglucemia. 

 

Los resultados informados por el paciente, incluidos los que evalúan la hipoglucemia autonotificada, los efectos adversos del tratamiento, la angustia debida a la diabetes, los trastornos de la conducta alimentaria, la carga del tratamiento y las dificultades financieras pueden revelar aspectos vitales que justifican la modificación del tratamiento u otras intervenciones.

 

La integración de estos resultados significativos, centrados en el paciente y tangibles podría mejorar la atención, el desarrollo de fármacos y  las funciones reguladoras. 

 

10.1001/jama.2019.4310