COVID-19: Tratamientos en evaluación
10/4/2020
Desde fines de noviembre del 2019, momento en que la pandemia por COVID-19 comenzó en Wuhan, provincia de China, y se detectó el primer caso (en ese momento el virus no era conocido), a la fecha de hoy en el mundo ya hay confirmados más de 1.500.00 personas contagiadas. Entonces, diferentes grupos de investigadores, médicos asistenciales y empresas farmacéuticas comenzaron distintas iniciativas en el afán de poder otorgar una estrategia terapéutica que logre controlar la infección viral, midiendo diferentes resultados, como la disminución de los días de internación, los pases a terapia intensiva, las complicaciones no pulmonares y/o la mortalidad.
Debido al corto período de desarrollo que lleva esta enfermedad, hoy es imposible contar con evidencia de alta calidad que sustente el uso, o la recomendación de no usar, las distintas opciones farmacológicas para disminuir la carga viral, e incluso para el control de los síntomas, como sucede por ahora con el ibuprofeno, que pasó a ser una opción de segunda instancia.
Hasta ahora, el mayor trabajo realizado es el estudio SOLIDARITY, iniciativa coordinada desde la OMS, que utiliza fármacos ya existentes y aprobados, de los que se conocen su seguridad y formas de manejo, evitando la demora que conlleva el desarrollo de fármacos nuevos (aunque también se están analizando fármacos no aprobados, que funcionaron bien en animales afectados por otros coronavirus como el síndrome respiratorio agudo severo -SARS- y el síndrome respiratorio del medio oriente -MERS-) .
Argentina está entre los primeros ocho países que decidieron ser parte de la experiencia SOLIDARITY. Hoy ya son 45 y la lista sigue abierta. Cuantos más países se sumen, más rápido se obtendrán resultados. El estudio incluirá la hidroxicloroquina (antiparasitario usado contra el agente del paludismo desde antes del 1950), el esquema lopinavir y ritonavir, esquema de tratamiento contra el HIV, el remdesevir, un antiviral experimental; y el interferón beta.
La iniciativa surgió a principios de marzo y se espera contar con miles de pacientes, que los diferentes centros de atención irán incorporando, agregando los datos a un sitio web de la OMS (los antecedentes y datos clínicos), previa firma de consentimiento informado que se escanea y envía al mismo sitio. El estudio no será doble ciego, por lo tanto no se podrá evitar el efecto placebo de saber que se recibe cualquiera de las opciones terapéuticas versus el tratamiento de sostén habitual sin ningún esquema antiviral. Para la elección de cualquier opción terapéutica, el sitio de la OMS asignará el esquema a utilizar o las medidas de sostén al azar, pero teniendo en cuenta la disponibilidad de los recursos farmacológicos de cada centro de atención.
Luego de eso, cada equipo médico registrará el día de internación, días totales internados, si el paciente se fue de alta o falleció y si requirió oxígeno o ARM. Nada más. El desarrollo de este estudio no tiene rumbo definido y puede ser muy dinámico. El monitoreo permanente de los datos puede generar que uno o varios tratamientos se presenten con claro efecto beneficioso o no, lo que puede llevar a dar de baja algún esquema e incorporar esquemas nuevos.
También se está preparando otro proyecto de la OMS para otorgar cada uno de estos esquemas, de forma preventiva, a personal de la salud no infectado para evaluar su efecto profiláctico sobre el contagio o la posterior manifestación de enfermedad.
Por otro lado, existe en paralelo otro proyecto denominado DISCOVERY, liderado por Francia, lanzado cuatro días después que el anterior, que desarrollará un protocolo similar pero sin la cloroquina, en 3200 pacientes en 8 países diferentes.
El remdesevir es un antiviral que inhibe la replicación viral bloqueando su ADNpolimerasa. Fue probado en el 2019 junto a otros fármacos para tratar el brote de ébola en Congo, pero no tuvo eficacia. Actualmente se lo considera porque parece una droga fácil de administrar, con amplio rango de dosis y buena tolerancia. Aparentemente funciona mejor si se lo aplica recién iniciada la infección.
La cloroquina y la hidroxicloroquina (la segunda menos tóxica que la primera) cuentan hoy con dos estudios relacionados con COVID-19 que ya hemos comentado en este sitio. El primero es un estudio francés, observacional, con muy pocos pacientes, cuyos resultados dieron a favor del uso pero cuya baja calidad metodológica limita su validez y expectativas de aplicación. Apenas días después apareció un estudio chino, aleatorizado y controlado de 30 pacientes, que no demostró ser mejor que el tratamiento standard. Aunque los grandes auspicios del presidente Trump lo presentaron como la innovación médica del siglo, y la gran demanda generada lo haya hecho casi desaparecer como al papel higiénico, la mayoría de los ministerios de salud del mundo no lo han considerado alternativo por su inconsistente evidencia. Pese a todo lo ocurrido el panel de expertos de la OMS decidió no desmerecerlo y volver a evaluarlo debido a su fácil manejo y la gran experiencia de uso en todo el mundo. Se cree que la droga modifica el pH lisosomal celular, mecanismo que utiliza el virus para entrar a la célula, pero para generar dicho efecto habría que aplicar dosis casi tóxicas. Ha tenido resultados favorables in vitro para el tratamiento del dengue y chikunguña, pero no en seres humanos.
El lopinavir es una enzima que escinde el ensamblado de las cadenas de péptidos que participan en la producción de ADN viral, pero como puede ser afectada por las proteasas de células humanas, se indica con pequeñas dosis de ritonavir que inhibe a las proteasas y aumenta su duración. Se encuentra aprobado y comercializado desde el 2000 para el tratamiento del HIV. Su acción ha sido eficaz para el tratamiento de SARS y MERS aunque los resultados son ambigüos. Ha sido estudiado en Wuhan con 199 pacientes y los resultados no han sido favorables, pero los autores observaron que su uso pudo haber sido en pacientes muy enfermos y con comorbilidades, lo que ensombrecería su eficacia. Aunque en general es una combinación segura, en pacientes graves ha mostrado toxicidad hepática.
La combinación de estos junto al interferón beta es un esquema que no tiene precedentes. La idea es que el efecto modulador de la inflamación que aporta el biológico podría evitar la inflamación pulmonar que genera el virus y complica la sobrevida. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo con interferón beta contra el MERS en Arabia Saudita.
Por fuera de ambos megaproyectos continúan otras iniciativas como la de la evaluación de la ivermectina, más usada en veterinaria que en medicina, pero considerada en seres humanos para el tratamiento de la escabiosis, y un poco menos para la pediculosis. Desde la Universidad de Monash en Melbourne se publicó, en la revista Antiviral Research, un artículo mencionando que el uso de una única dosis de este medicamento limitaría el desarrollo de la enfermedad en 48 horas pero hasta ahora el fármaco solo ha sido evaluado en condiciones in vitro.
Otro grupos también están intentando evaluar la eficacia de diferentes cepas de anticuerpos y de células madre de placenta.
Estamos viviendo un momento excepcional en la historia mundial. A nivel sanitario instituciones de todo el mundo se unen en un esfuerzo común en la búsqueda de soluciones para esta situación. Estamos obligados a cambiar nuestras formas de vida, de trabajar, de aprender, de comunicarnos y de relacionarnos, y todo este contexto no escapa a la forma de experimentar en salud. Es muy inusual que un ensayo clínico se practique de esta manera, experimentando durante el mismo brote que activamente nos amenaza, y obliga a tomar decisiones sobre la marcha, asumiendo que no podremos contar con la mejor calidad de la evidencia para tomar las decisiones médicas adecuadas sobre la salud de la población. Nos incluye a todos en la práctica médica dentro del dilema moral, desde la inexperiencia y la incertidumbre de los resultados. Un verdadero desafío que se renueva día a día.
Bibliografía
Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an openlabel non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Ag. 2020. Comentario disponible en:
https://www.fundacionmf.org.ar/visor-producto.php?cod_producto=5634
CHEN Jun et al. ,J Zhejiang Univ (Med Sci), 2020, 49(1): 0-0. Hydroxychloroquine would not reduce viral carrying of the new coronavirus (COVID-19). Disponible en: http://www.evidencia.org/index.php/Evidencia/article/view/4277
Cao B, Wang Y, Wen D et al. A trialof lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. NEJM Published Online First. 18 March 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001282. Disponible en: https://www.journals.elsevier.com/antiviral-research