La propagación de COVID-19 y su impacto varían según los países del mundo. La frecuencia de casos y la mortalidad son menors en los países en desarrollo según el informe de situación COVID-19 de la OMS - 71 [1]. ¿Esto podría atribuirse, en parte, a la inmunidad lograda a partir de políticas de vacunación universal con la vacuna Bacille Calmette-Guerin (BCG)?

 

La BCG es la vacuna más utilizada contra la tuberculosis (TBC) en todo el mundo, y también muestra efectos beneficiosos no específicos (ENE) y memoria inmune innata contra otras enfermedades no micobacterianas [2]. La evidencia observacional informa que la vacunación con BCG está relacionada con una mejor supervivencia en niños en países de bajos ingresos, especialmente para niñas [3].Esta revisión evalúa la evidencia actual sobre los efectos protectores de la BCG contra las infecciones respiratorias agudas y el COVID-19.
 

Evidencia actual

La búsqueda arrojó 157 registros en PubMed, 96 en Google Scholar y ningún artículo relevante en las bases de datos TRIP y LitCovid. De estos se incluyeron 19 artículos relevantes sobre la vacuna BCG y las infecciones respiratorias agudas, y 9 preimpresiones de medrxiv sobre la vacuna BCG y COVID-19.
 

• Vacuna BCG e infecciones respiratorias agudas

Los 19 artículos relevantes incluyeron 2 revisiones sistemáticas, 4 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), 8 estudios observacionales, 2 revisiones narrativas y 3 estudios en animales. El resumen de la evidencia de los 19 artículos incluidos se muestra en la Tabla 1.
 

• Revisiones sistemáticas

En una revisión sistemática y metaanálisis que incluyen 9 estudios; 2 ensayos aleatorios y 7 estudios observacionales (27867 niños), Cruz y col. (2017) encontraron que la vacuna BCG redujo aproximadamente a la mitad la mortalidad por todas las causas en niños de menos de 5 años de edad en países de bajos ingresos, en gran parte debido a menos muertes por neumonía y sepsis [4]. El metanálisis de los 9 estudios con un modelo de efectos aleatorios arrojó una estimación del efecto de 0.56 (IC del 95%: 0.46 a 0.69). La estimación combinada para los 7 estudios observacionales de 0.57 (IC del 95%: 0.46-0.71) fue similar a la de los 2 ensayos aleatorios de 0.52 (IC del 95%: 0.33-0.82), lo que refleja una fuente baja de sesgo [4]. En otra revisión sistemática, 3 estudios investigaron la influencia de la BCG en la vacunación contra la influenza (1470 adultos) y 2 estudios determinaron la influencia en la vacunación neumocócica (408 neonatos). Zimmermann y col. (2018) informaron que la administración de la vacuna BCG está asociada con niveles más altos de anticuerpos contra las vacunas contra el neumococo y la influenza A (H1N1) pdm09 [5].

 

• Ensayos aleatorios

Se realizaron cuatro ensayos aleatorios que estudiaron los posibles efectos no específicos de la vacuna BCG en la prevención de infecciones respiratorias. Un ensayo aleatorizado realizado por Aaby y colegas (2011) en África occidental encontró que la mortalidad infantil se redujo en 17% a los 12 meses de recibir la vacuna BCG temprana (versus la demorada) en niños con bajo peso al nacer y se atribuyó principalmente a menos casos de sepsis neonatal e infección respiratoria [6]. Esto fue seguido por otro pequeño ensayo aleatorizado realizado por Biering-Sørensen y col. (2012) que mostró que la administración de la BCG (frente al grupo de control) puede contribuir a una menor mortalidad debido a menos muertes por neumonía y sepsis [7]. En un ensayo aleatorizado controlado con placebo, Leentjens y col. (2015) observaron que la vacuna BCG mejora la inmunogenicidad de la vacuna contra la influenza pandémica A (H1N1) 2009 en adultos sanos [8]. Mientras que un ensayo multicéntrico realizado por Kjærgaard y col. (2016) en Dinamarca no encontró impacto de la vacuna BCG en la neumonía y el resfrío reportados por los padres [9].

Dos estudios prospectivos probaron el impacto de la vacuna BCG para prevenir infecciones respiratorias en los ancianos; Ohrui y col. (2005) señalaron que la vacuna BCG disminuyó el riesgo de neumonía en personas mayores de 65 años con comorbilidades [10], mientras que Wardhana y col. (2011) encontraron que la vacuna BCG en ancianos, una vez al mes durante 3 meses, previene significativamente las infecciones agudas del tracto respiratorio superior [11]. En un estudio prospectivo que involucró a 19 países, (Hollm-Delgado, et al (2014)) pacientes mayores de 25 años, la vacuna BCG se asoció con una reducción del riesgo del 17% al 37% (RR: 0.83, IC 95%: 0.7 - 0.9) para los sospechosos de infecciones agudas del tracto respiratorio infantil [12].

 

• Estudios observacionales

Un gran estudio de cohorte retrospectivo en España realizado por De Castro y col. (2015) mostró una disminución promedio del 40% en las tasas de hospitalización debido a infecciones respiratorias en niños vacunados con BCG en comparación con no vacunados, debido a la protección heteróloga de la vacuna BCG [13], mientras que otro estudio de cohorte retrospectivo basado en la población en Groenlandia realizado por Haahr y col. (2016) no mostró asociación entre las tasas de hospitalización de niños vacunados y no vacunados con BCG debido a infecciones respiratorias [14]. Tres estudios de casos y controles mostraron efectos protectores de la vacuna BCG en niños sobre la mortalidad relacionada con la neumonía [15] y las infecciones agudas del tracto respiratorio inferior [16] y en niños gravemente desnutridos con neumonía y bacteriemia [17].

 

• Revisiones

Una revisión narrativa de 5 estudios (1 revisión sistemática, 4 estudios) realizada por Pollard y col. (2017) sugiere que hay evidencia actual sobre el efecto beneficioso de la vacuna BCG en la reducción de infecciones no respiratorias (TBC) [18]. Otra revisión reciente de Moorlag (2019) muestra que la BCG protege ratones contra varios virus de ADN/ARN (influenza, por ejemplo) y que se ha demostrado el efecto de BCG en una infección viral experimental en humanos [19].

 

• Estudios en animales

Los efectos no específicos de la vacuna BCG contra algunas infecciones respiratorias se demostraron en estudios en animales. Mukherjee y col. (2017) encontraron que la vacuna BCG aumenta la eferocitosis en el espacio alveolar en ratones y protege al huésped contra la neumonía por influenza [20] y Soto y col. (2018) demostraron que las cepas de rBCG podrían ser efectivas contra otros virus respiratorios con una biología similar. hRSV y hMPV, que son los principales agentes que causan infecciones agudas del tracto respiratorio inferior (ALRTI) que afectan a lactantes jóvenes, ancianos y pacientes inmunocomprometidos en todo el mundo [21]. Mientras que Yu y col. (2007) encontraron que las vacunas infantiles (incluida la vacuna BCG) no inducen reactividad cruzada contra el SARS-CoV [22].

 

• Ensayos clínicos en curso

Actualmente se encuentra en curso en Australia el MIS BAIR, un ECA que busca determinar los efectos no específicos de la vacuna BCG neonatal, incluidas las infecciones respiratorias en un entorno de baja mortalidad [23].

 

 

La evidencia emergente en COVID-19

 

Una búsqueda del 10 de abril de 2020 sin revisión de pares (9 preimpresiones en medRxiv) estudió la correlación entre la política de vacunación con BCG y la morbilidad y mortalidad por COVID-19 en los mismos países. Siete de los nueve estudios mostraron una correlación significativa entre la vacunación con BCG y la frecuencia de casos y/o mortalidad por COVID-19: los países con políticas universales de vacunación con BCG mostraron menos casos y/o muertes [24-29,31]. Cuatro estudios probaron estos efectos después de ajustar otros factores de confusión [26, 28-30]. Berg y col. hallaron que la correlación significativa se mantuvo después de controlar la mediana de edad, el PBI per cápita, la densidad y el tamaño de la población, la región geográfica, la tasa de migración neta y otros factores [29]. Shet y col. demostraron lo mismo al ajustar por el estado de ingresos del país, la estructura de edad de la población (> 65 años ) y el momento de la epidemia [26]. Hensel y col. hallaron que el factor de confusión más significativo es la tasa de prueba COVID-19 (pruebas por 1 millón de habitantes), donde los países con altas tasas de prueba (> 2500 prueba / M), ya no mostraron una asociación estadísticamente significativa entre la política de BCG y la incidencia y muerte por COVID-19 [28].

Se requiere precaución al interpretar la relación entre las políticas de vacunación con BCG y la morbimortalidad por COVID-19 [28,32]. Estos hallazgos no proporcionan evidencia adecuada de que la vacuna BCG proteja contra COVID-19 y están en línea con el informe científico de la OMS publicado el 12 de abril de 2020, que plantea la falta de evidencia actual sobre ese aspecto [33]. Se debe generar evidencia sólida a través de la evaluación prospectiva en ECAs [26].

 

• Ensayos clínicos en curso

 

Actualmente, 2 ensayos clínicos están activos y reclutados para determinar si la vacuna BCG protege a los trabajadores de la salud (TS) durante la pandemia de COVID-19. El BRACE es un ECA de fase III, realizado en Australia, que reclutará hasta 4170 TS para determinar si la vacuna BCG reduce la incidencia y la gravedad de COVID-19 [34]; y el BCG-CORONA es otro ECA de fase III, realizado en los Países Bajos, que inscribirá hasta 1500 TS para evaluar la reducción del ausentismo entre TS con contactos directos con pacientes durante el COVID-19 [35].

 

• Fortalezas y limitaciones de la evidencia actual

 

La evidencia actual sobre la vacuna BCG y la prevención de infecciones respiratorias agudas es de alta calidad, ya que está respaldada por los resultados de 2 revisiones sistemáticas (una que incluye metanálisis) y 4 ECAs, que proporcionan un alto nivel de evidencia para estudios de prevención [36].

Sin embargo, la evidencia de baja calidad de que la vacuna BCG puede prevenir COVID-19 se debe a una serie de limitaciones que incluyen: (1) no considerar que diferentes países tienen un inicio variable en la pandemia, por lo que es imprudente llegar a conclusiones inmaduras en medio de la pandemia, donde los casos/muertes de COVID-19 aún pueden aumentar con el tiempo en algunos países que usan BCG; (2) no ajustar por factores de confusión importantes, como las tasas de prueba; y (3) limitaciones propias de los estudios. Además, el trabajo no revisado por pares está sujeto a errores metodológicos y puede llevar a una interpretación inexacta de los resultados. Finalmente, y lo más importante en cuestiones de prevención, se requiere evidencia sólida que surja de ECAs prospectivos, en lugar de estudios retrospectivos.

 

Implicancias para la práctica y la política

 

Aunque existe evidencia de que la vacuna BCG tiene efectos no específicos contra infecciones (respiratorias), actualmente no se desconoce exactamente la magnitud y duración de estos efectos no específicos, por lo tanto no se pueden determinar sus implicancias en la práctica y la política. [18] La OMS concluyó que la evidencia disponible no justifica los cambios a la política global de inmunización actual [37]. Se necesitan más estudios de tamaño y calidad adecuados para determinar los efectos no específicos de las vacunas en la mortalidad por todas las causas [18]. Los resultados que muestran una correlación significativa entre la vacuna BCG y COVID-19 proporcionan evidencia inadecuada y no deben reflejarse en ninguna práctica o política en el momento actual, fuera del contexto de los ECAs.

Conclusiones

 

• Existe evidencia de revisión sistemática con riesgo de sesgo bajo a moderado de que la vacuna BCG previene infecciones respiratorias (neumonía e influenza) en niños y ancianos.
• La vacuna BCG modula las respuestas humorales a las vacunas contra el neumococo y la gripe.
• Se necesita más investigación para evaluar la magnitud y la duración de los efectos no específicos de la vacuna BCG en la mortalidad por todas las causas antes de considerar sus implicancias para la práctica y las políticas de salud.
• Actualmente no hay evidencia de que la vacuna BCG proteja contra COVID-19, y se debe tener precaución al estudiar e interpretar la correlación entre ellos.
• Debido a que aún estamos transitando la pandemia por COVID-19 es demasiado pronto llegar a conclusiones inmaduras, donde los casos/muertes de COVID-19 aún pueden aumentar con el tiempo en algunos países que usan BCG.

 

Referencias

 

El artículo completo con los cuadros está disponible en: https://www.cebm.net/covid-19/does-bcg-vaccination-protect-against-acute-respiratory-infections-and-covid-19-a-rapid-review-of-current-evidence/

 

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