La vacuna Oxford-AstraZeneca
La semana pasada se anunció los resultados positivos en ensayos clínicos producido por una asociación entre un instituto de investigación de la
Universidad de Oxford, su empresa derivada Vaccitech y la compañía farmacéutica Astra-Zeneca, esta vacuna no necesita almacenarse a
temperaturas bajo cero y sería más barata y más fácil de producir que las vacunas de alta eficacia producidas por BioNTech-Pfizer y Moderna.
El comunicado de prensa del 23/11 de AstraZeneca afirmaba que la evidencia es convincente (1).
Pero no todo el mundo está convencido.
El precio de las acciones de AstraZeneca en rvez de subir, cayó cuando se conoció la noticia, y un análisis de un banco de inversión concluyó:
"...Creemos que este producto nunca tendrá licencia en los Estados Unidos..."
Anthony Fauci advirtió que: “… necesitaremos ver más datos antes de llegar a una conclusión…” (2)
Los escépticos tienen fuertes razones para estar preocupados: los resultados " prometedores " de esta semana no se parecen en nada a los que
hemos escuchado en noviembre, y las afirmaciones que se han extraído de ellos se basan en una evidencia muy inestable.
Los problemas comienzan con el hecho de que el anuncio del lunes no presentó los resultados de un único ensayo clínico de fase 3 a gran escala,
como fue el caso de los boletines anteriores sobre las vacunas BNT-Pfizer y Moderna.
Los datos de Oxford-AstraZeneca provienen de dos estudios separados: uno en el Reino Unido que comenzó en mayo (3) y otro en Brasil, que
comenzó a fines de junio. (4)
Estos dos estudios fueron sustancialmente diferentes entre sí:
No tenían esquemas de dosificación estandarizados en todos los ensayos, y no proporcionaban las mismas inyecciones de "control" a los voluntarios
que no estaban recibiendo la vacuna experimental COVID.
El hecho de que hayan tenido que combinar datos de dos ensayos para obtener un resultado suficientemente sólido genera la primera bandera roja.
Tené en cuenta que los principales fabricantes de vacunas, incluido AstraZeneca, emitieron un compromiso de rigor científico e integridad en septiembre,
en el que prometieron enviar sus productos para su aprobación o autorización de uso de emergencia solo "después de demostrar la seguridad y la eficacia
a través de un estudio clínico de fase 3 bien diseñado y realizado”.
AstraZeneca ya ha solicitado la aprobación en Canadá basándose en estos datos y tiene planes de hacer lo mismo en Gran Bretaña, Europa y Brasil.
La compañía también dice que usará los datos para solicitar una autorización de uso de emergencia en Estados Unidos.
La guía de la FDA para las vacunas COVID-19 permite la autorización de uso de emergencia basada en análisis intermedios, pero el mismo documento
dice que estos deben estar respaldados por un nivel mínimo de eficacia de la vacuna "para un ensayo de eficacia controlado con placebo".
Se refiere a un ensayo clínico controlado.
Eso es exactamente lo que hicieron BNT-Pfizer y Moderna. Ambos publicaron los planos aprobados por la FDA para sus ensayos, llamados protocolos de
ensayo, con semanas de anticipación, con detalles de los cálculos y las reglas estadísticas que usarían para determinar cuándo realizar un análisis
intermedio y cuánta certeza podría adjuntarse a ellos.
Cuando se discutió la vacuna de BNT-Pfizer con la FDA llevaron a cambios en este plan, BNT-Pfizer explicó por qué y lanzó un protocolo actualizado.
Eso es rigor científico y es muy importante. Cuando un fabricante de vacunas especifica las reglas del juego antes de que comiencen a llegar los
resultados, podemos verificar su trabajo y tener confianza en lo que nos dicen al final.
Podemos asegurarnos de que no hayan seleccionado los datos.
¿Cómo terminó Oxford-AstraZeneca con este análisis parcheado en lugar de los datos de un único ensayo grande?
Presumiblemente, ninguno de los dos ensayos de los que combinaron datos podría haber proporcionado una respuesta clara sobre la eficacia de la
vacuna por sí sola.
Para empeorar las cosas, Oxford-AstraZeneca informó solo los resultados para ciertos subgrupos de personas dentro de cada uno.
Para tener una perspectiva sobre esto: los dos subgrupos elegidos excluyen quizás a la mitad de las personas en el ensayo brasileño.
Mientras tanto, una de sus afirmaciones clave es que administrar la mitad de una dosis de la vacuna en la primera inyección, seguida de una dosis
estándar en la segunda, condujo a mejores resultados, pero ninguno de estos ensayos había sido diseñado para probar esta hipótesis.
De hecho, desde entonces surgió que la opción de media dosis / dosis completa comenzó como un error (5), y uno que solo se detectó cuando
algunas personas en el estudio no tenían la alta tasa habitual de efectos adversos.
También hubo otros problemas de dosificación que no se han explicado a pesar de que la dosificación es la pieza central del comunicado de prensa.
Hay muchos regímenes diferentes en estos ensayos: el estudio del Reino Unido tiene más de dos docenas de ramas, lo que significa que los voluntarios
se dividieron en tantos grupos según la edad y la cantidad de vacuna que se administraría y cuándo.
Las dosis se miden por el número de partículas virales alteradas que contienen, y los desarrolladores decidieron que la dosis estándar sería de
5 x 10 10 partículas virales.
Pero para muchos de esas ramas, en el ensayo del Reino Unido, así como para todos los que recibieron la vacuna en el ensayo brasileño, la información del
ensayo (6) disponible públicamente muestra que la dosis estándar podría estar entre 3,5 y 6,5 × 10 10 partículas virales.
El extremo inferior de ese rango no está lejos de una media dosis.
Hay que aclarar que esta vacuna pasó las pruebas de Fase 3 antes que la de Pfizer o Moderna.
Cuando en el Reino Unido, donde comenzaron las pruebas, resultó que el brote de COVID-19 estaba retrocediendo.
Eso significaba que los resultados llegarían más lentamente.
Al mes una segunda fase 3 comenzó en Brasil.
Ese fue para los trabajadores de la salud, para quienes el riesgo de estar expuestos a Covid fue mucho mayor que para las personas en el ensayo del
Reino Unido.
Pero los dos ensayos tenían otras diferencias sustanciales.
En el Reino Unido, por ejemplo, los voluntarios que no recibieron la vacuna experimental Covid fueron inyectados con la vacuna meningocócica; en Brasil,
los del grupo de comparación recibieron una inyección de solución salina como placebo.
Mientras tanto, BNT-Pfizer y Moderna comenzaron los ensayos de fase 3 para sus vacunas contra el coronavirus el mismo día de julio: ambos planearon
incluir 30.000 voluntarios en ese momento, y ambos planes de ensayo fueron aprobados por la FDA.
Oxford-AstraZeneca anunció que ellos también realizarían una prueba de 30.000 personas en los Estados Unidos.
Pero esa investigación sobre la vacuna Oxford-AstraZeneca rápidamente se quedó atrás de las demás.
El ensayo estadounidense fue aprobado por la FDA, pero no comenzó a reclutar personas hasta finales de agosto y solo una semana después,
se suspendió para que la FDA pudiera investigar un evento adverso grave en el ensayo del Reino Unido.
No estaba claro qué causó que el voluntario se enfermara, pero la FDA no dio el visto bueno para que el ensayo de Oxford-AstraZeneca en
Estados Unidos se reanudara hasta el 23 de octubre.
Para entonces, el protocolo del ensayo se había hecho público.
Decía que el plan era inyectar la vacuna en dos dosis estándar, con un mes de diferencia; y dos personas serían vacunadas por cada una que
recibía una inyección de solución salina placebo.
Así que aquí estamos a finales de noviembre.
BNT-Pfizer y Moderna han publicado correctamente sus ensayos mientras que Oxford-AstraZeneca tiene, por el momento, varias observaciones
para revisar.
¡Pero espera, hay más banderas rojas!
La semana pasada, Oxford-AstraZeneca publicó algunos resultados anteriores al desarrollo del ensayo en el Reino Unido.
Ese documento incluía un protocolo de prueba para el estudio del Reino Unido, adjunto como apéndice (7).
Allí, aparentemente pasada por alto por reporteros y comentaristas, había una sugerencia sorprendente: en una sección marcada como
"Análisis intermedios y primarios del resultado primario", los investigadores describen un plan para combinar y analizar datos de cuatro ensayos
clínicos (sólo la mitad de las cuales llegaron a Fase 3), llevadas a cabo de diferentes formas en tres continentes diferentes.
El plan era obtener resultados en estos cuatro ensayos y luego agruparlos en un meta-análisis.
El apéndice no dice cuándo se convirtió en el plan.
Ni siquiera sabemos si el equipo de Oxford-AstraZeneca lo siguió.
De hecho, es imposible saber, en este punto, cuántos análisis han realizado estos investigadores y sobre qué datos.
Esa es una bandera roja científica con luces intermitentes. (Nuevamente, es útil comparar este trabajo con los ensayos BNT-Pfizer y Moderna,
donde los análisis se explicaron claramente con anticipación para que todos los vieran).
Todo lo que sabemos con certeza es que el lunes, Oxford-AstraZeneca anunció (8) los resultados de un análisis intermedio diferente que incluyó
solo voluntarios de los dos ensayos en el Reino Unido y Brasil.
En el comunicado de prensa, Oxford-AstraZeneca informa que dos de los regímenes de dosificación "demostraron eficacia".
Es de suponer que ninguno de los demás lo hizo, pero no dieron detalles.
De los únicos dos regímenes que informaron, uno (la primera mitad de dosis errónea, seguida de una dosis completa al menos un mes después) llegó
al 90%, y el otro (dos dosis estándar con al menos un mes de diferencia) logró solo 62% de eficacia.
La eficacia promedio del 70% no se puede saber ya que solo tenemos números en estos dos regímenes y no se explica cómo llegaron a esos
porcentajes.
Por lo que sabemos, parte de este análisis podría depender de datos de unos pocos enfermos.
Eso significa que los hallazgos podrían ser una coincidencia o podrían estar sesgados por otros factores.
Por ejemplo, se ha revelado (9) que las personas que recibieron una media dosis inicial, y para quienes se dijo que la vacuna tenía una eficacia
del 90%, no incluyeron a nadie mayor de 55 años.
Ese no fue el caso del grupo dosis estándar donde la eficacia informada fue del 62%.
Esta diferencia demográfica podría ser más importante que el cambio en el tamaño de la primera dosis.
Ese no es el final de los problemas.
En general, los ensayos Oxford-AstraZeneca parecen incluir relativamente pocos participantes mayores de 55 años, aunque este grupo es
especialmente vulnerable a Covid-19. (Las personas mayores de 55 años no eran elegibles originalmente incluídas en el ensayo brasileño).
Compare eso con el ensayo de BNT-Pfizer, donde el 41% de los voluntarios tenían más de 55 años.
La vacuna Oxford-AstraZeneca también parece producir tasas relativamente altas de eventos adversos .(10) .
Ahora le toca a las agencias reguladoras de medicamentos de todo el mundo tomar la decisión sobre esta vacuna.
No poseen resultados confiables y rigurosos de un único ensayo de fase 3 grande.
Si se acepta algo menos que ese estándar para esta vacuna, será fácil avivar los temores de una parte de la población.
Artículo extraído de:
https://www.wired.com/story/the-astrazeneca-covid-vaccine-data-isnt-up-to-snuff/
Referencias
3. https://www.ox.ac.uk/news/2020-05-22-oxford-covid-19-vaccine-begin-phase-iiiii-human-trials
4. https://www.ox.ac.uk/news/2020-06-28-trial-oxford-covid-19-vaccine-starts-brazil
6. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32466-1/fulltext
8. https://www.codesfr.com/codes-promo-pharmacy-first/
9. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html
11. https://www.wired.com/story/covid-19-vaccines-with-minor-side-effects-could-still-be-pretty-bad/
12. https://www.washingtonpost.com/business/2020/11/21/vaccines-advocates-nurses-doctors-coronavirus/