A pesar de la larga y accidentada historia de los medicamentos para bajar de peso, la semaglutida, un medicamento seguro y altamente eficaz, parece ser la perla esquiva.

 

Hasta el momento, los pocos medicamentos aprobados para el tratamiento a largo plazo de la obesidad tienen un buen perfil de seguridad y ayudan a las personas a perder entre el 5% y el 10% de su peso. Sin embargo, este porcentaje (clínicamente significativo) está lejos de los resultados observados con la cirugía bariátrica, el tratamiento considerado el “gold standard”. Por el contrario, el éxito de la semaglutida podría marcar el comienzo de un "nuevo amanecer".

 

Robert Kushner es especialista en Medicina de la obesidad en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad de Northwestern e investigador en los ensayos STEP (Efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad) (1). Kushner dirigió el estudio STEP 1 que demostró una pérdida de peso promedio del 15% mediante la inyección subcutánea semanal de 2.4 mg de semaglutida más una intervención en el estilo de vida. El grupo control, que recibió una inyección de placebo más la intervención en el estilo de vida, solo perdió el 2.4%.

 

"Esta diferencia dramática de 12.5 puntos porcentuales entre los 2 grupos es realmente una de las pérdidas de peso más grandes observadas en un ensayo controlado aleatorio", dijo Thomas Wadden, PhD, profesor de psicología en Psiquiatría de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania y ex director del Centro de Trastornos de la Alimentación y el Peso. "Además, el número sustancial de pacientes que perdieron el 10, el 15 y el 20% de su peso corporal inicial fue mucho mayor que el observado en ensayos anteriores". De hecho, alrededor de 1 tercio de las personas que recibieron semaglutida perdieron un 20% o más en el STEP 1, acercándose a algunos procedimientos bariátricos. 

 

Aunque una reducción de peso del 5% tiene efectos beneficiosos sobre las afecciones relacionadas con la obesidad, perder más peso favorece aún más el manejo de esas comorbilidades o, incluso, puede evitar que se desarrollen en primer lugar.

 

Kushner señaló que, a pesar que la pérdida de peso con los medicamentos contra la obesidad comercializados actualmente se suele estabilizar a las 28 semanas de uso, los participantes que recibieron semaglutida continuaron perdiendo kilos durante la mayor parte del ensayo (68 semanas).

 

En cuanto a la seguridad, el medicamento ya tiene un historial tranquilizador. En 2017 fue aprobado en una dosis más baja para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

 

En relación con los efectos adversos, las náuseas, la diarrea, los vómitos, el estreñimiento y el dolor abdominal fueron los más comunes en los ensayos STEP. El aumento gradual de la dosis manejó fácilmente los problemas gastrointestinales, según Wadden, el investigador principal del STEP 3 (2). Pocos participantes abandonaron el estudio.

 

Todos estos datos llevaron a la FDA a autorizarla a principios de junio. Actualmente es comercializada por Novo Nordisk para el control de peso crónico junto con una dieta baja en calorías y una mayor actividad física. Es la primera aprobación importante de medicamentos contra la obesidad desde que la liraglutida subcutánea diaria (Saxenda), el predecesor menos potente y de acción más corta de la semaglutida, obtuvo el visto bueno en 2014.

 

Los 2 fármacos se destacan por su mecanismo de acción. Imitan al péptido 1 similar al glucagón (agonistas GLP-1), una hormona intestinal que aumenta la secreción de insulina y ayuda a regular el apetito.

 

Si bien históricamente, los efectos de pérdida de peso de muchos medicamentos se descubrieron después de haberlos recetado para condiciones completamente diferentes, en el futuro, a medida que los científicos descubran más factores biológicos subyacentes que afectan el apetito y el metabolismo, los médicos podrán indicar fármacos dirigidos a los mecanismos fisiológicos específicos que impulsan la obesidad. En relación con esto, la semaglutida no es solo una nueva droga prometedora en el armamento contra la obesidad. Es evidencia de que una mejor comprensión sobre cómo el cuerpo regula el peso cosechará tratamientos más efectivos con efectos mínimos fuera del objetivo.

 

El efecto legado

 

A pesar del entusiasmo de los especialistas por el potencial del fármaco, existen barreras para su aceptación y accesibilidad. Éstas, dicen, tienen sus raíces en el sórdido legado de los medicamentos para bajar de peso y las nociones obsoletas de la obesidad.

 

Los medicamentos para bajar de peso tienen una reputación comprensiblemente empañada. Por ejemplo, las creencias de que no son seguros y no funcionan contribuyen al problema. Además, ​​la menor prioridad para la capacitación de los médicos en el manejo de la obesidad es preocupante. "No es su culpa que haya falta de conocimiento o educación", dijo en una entrevista Ania Jastreboff, MD, PhD, endocrinóloga y especialista en Medicina de la obesidad en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, "Ninguno de nosotros aprendió esto en la escuela de medicina".

 

Sin embargo, el pensamiento sesgado puede ser el mayor obstáculo: “Aún existe la sensación entre los profesionales de la salud de que la obesidad es una elección en lugar de una enfermedad y que, si la gente simplemente se apartara de la mesa podría perder peso”, dijo Yanovski.

 

Entender el punto de ajuste

 

Fatima Cody Stanford, MD, MPH, médica-científica en Medicina de la obesidad del Hospital General de Massachusetts y de la Escuela de Medicina de Harvard, cree que los médicos debieran formarse en usar este tipo de fármacos para que sus pacientes no tengan que esperar mucho tiempo para ver a un especialista en el tema. Para ella también es importante que, incluso antes de aprender el manejo farmacológico, los médicos mejoren sus conocimientos en la regulación del peso corporal y la desregulación que subyace a la obesidad.

 

Stanford manifiesta que cuando los pacientes llegan a su consultorio, por lo general han trabajado duro en la dieta y el ejercicio y sienten que su falta de pérdida de peso es un fracaso inherente. Ella refiere: “Cuando les decimos a los pacientes que necesitan comer menos y hacer más ejercicio, les estamos diciendo que no entendemos a la obesidad”, dijo. “Hay toda una ciencia detrás de esto”, dijo Kushner. "No es solo falta de fuerza de voluntad". Sin el reconocimiento de que el modelo de "calorías que entran, calorías que salen" es demasiado simplificado, los médicos seguirán aconsejando a los pacientes con obesidad que se esfuercen más, una estrategia que para la mayoría está destinada al fracaso. No es por falta de intentos. 

 

La biología impulsa la conducta alimentaria, dijo Jastreboff. "Una persona puede reducir las calorías durante un cierto período de tiempo, pero en algún momento, su cuerpo le dirá a su cerebro que se está muriendo de hambre". Esto se explica porque el cuerpo está programado para almacenar combustible, también conocido como grasa, como protección contra el hambre. La cantidad de grasa que se retiene está estrictamente regulada, un concepto que Lee Kaplan, MD, PhD y otros de Harvard denominaron el "punto de ajuste" de energía. Cuando una persona pierde peso, su cuerpo lo compensa ralentizando la tasa metabólica y alterando las señales de hambre y saciedad para estimularla a comer. El objetivo es volver al punto de ajuste, que un individuo experimenta como su rango de peso típico.

 

Esto es especialmente cierto en las personas con obesidad. Según Butsch, ahora se entiende como "una disfunción de las vías involucradas en la regulación de la energía", con contribuyentes genéticos y ambientales. "Si tienes una disfunción de ese sistema de regulación defiendes un punto de ajuste de peso corporal más alto", dijo en una entrevista Caroline Apovian, MD, co-directora del Centro para el Control y el Bienestar del Peso del Hospital Brigham and Women's y la Escuela de Medicina de Harvard.

 

Una de esas vías alteradas incluye la leptina, descubierta en 1994. La hormona secretada por las células grasas transmite información al cerebro sobre el almacenamiento de energía, influyendo así en la regulación del peso corporal. Por ejemplo, muchas personas con obesidad parecen ser resistentes a las señales de la leptina para el control de peso.

 

Sabiendo que la dieta y el ejercicio por sí solos a menudo fallan, según Jastreboff los medicamentos contra la obesidad y la cirugía bariátrica pueden tener éxito porque recalibran el punto de ajuste fisiológico. "El objetivo de usar estos medicamentos no es la pérdida de peso", dijo. "Es disminuir el punto de ajuste de la masa de grasa corporal y, un subproducto de eso, es la disminución del peso".

 

Comprender las "obesidades"

 

Exactamente lo que causa, en primer lugar, un punto de ajuste de energía elevado es objeto de intensas investigaciones. Tampoco se conoce del todo por qué para tantas personas el punto de ajuste continúa subiendo con el tiempo.

 

Para algunos autores, el entorno moderno "obesogénico" puede abrumar la capacidad del cuerpo para regular el equilibrio energético. En un artículo de 2003, Kaplan escribió que "algunas personas parecen estar más predispuestas a los efectos ambientales que otras, probablemente como resultado de diferentes determinantes genéticos".

 

A fines del año pasado, la FDA aprobó el setmelanotide (IMCIVREE) para pacientes de 6 años o más con formas muy raras de obesidad relacionadas con 3 variantes de un solo gen que causan hambre insaciable. 

 

En la mayoría de las personas con obesidad, sin embargo, se cree que una combinación de cambios genéticos más sutiles junto con la epigenética y otros factores durante el desarrollo confieren susceptibilidad a la enfermedad. Además de esto, a lo largo de la vida muchos “culpables” (más allá de los alimentos) parecen tener el potencial de desregular los mecanismos de control del peso del cuerpo, incluidos los medicamentos comúnmente recetados, la falta de sueño y las alteraciones del ritmo circadiano, el embarazo, el estrés, los contaminantes y el microbioma. Se cree que incluso las infecciones pueden influir. Sin embargo, las personas sin predisposición a la obesidad podrían no ser vulnerables a estos factores.

 

Todo esto apunta a la heterogeneidad de la obesidad y a la necesidad de un cambio en su consideración, como una categoría general de enfermedad, muy similar al cáncer. 

 
Los especialistas consideran que existen diferentes subtipos de obesidad, que aún no se han definido. “Las personas en el extremo superior del continuo de la obesidad podrían tener una forma diferente de la enfermedad que las del extremo inferior”, sugirió Dhurandhar. Lo mismo puede ser cierto para quienes responden a la cirugía bariátrica frente a quienes no.

 

El concepto de obesidad también se manifiesta en comportamientos relacionados con la alimentación. Los investigadores dicen que algunos pacientes con la enfermedad informan la necesidad de picar con frecuencia, otros tienen problemas para dejar el tenedor y otros tienen antojos insaciables.

 

Estas variaciones pueden estar influenciadas por alteraciones en las hormonas que influyen en el apetito, como aquellas secretadas por el estómago, los intestinos, el páncreas y las células grasas, muchas de las cuales actúan sobre el cerebro. Según Dhurandhar, los datos sugieren que algunas personas con obesidad tienen un retraso en la secreción del GLP-1 y del péptido YY de las células intestinales después de iniciar una comida. Como estas hormonas comunican la sensación de plenitud al cerebro, estas personas podrían tardar unos minutos más en sentirse saciadas. "La cantidad de calorías que se pueden ingerir en ese tiempo es significativa", dijo Dhurandhar.

 

Según Kushner, la semaglutida mejora esto y más: “Las personas se sienten menos hambrientas y se sacian antes, están más contentas entre las comidas y tienen menos pensamientos sobre los alimentos y menos ‘antojos’. De hecho, golpea cada una de esas cajas".

 

"Me ha sorprendido cómo estos medicamentos parecen eliminar el apetito", dijo Wadden. 

 

“La gente informa: 'Por primera vez en mi vida, no estoy pensando en mi próxima comida'”.

 

Si bien comer menos será más fácil para la mayoría de las personas que usen semaglutida, los especialistas enfatizan que es preciso que los médicos continúen alentando a los pacientes a participar en la actividad física, ya que sus beneficios van mucho más allá de la pérdida de peso.

 

Wadden manifiesta: "No puedo decir que este es el final de la modificación del estilo de vida. Simplemente hará que un componente de esta modificación sea más fácil. Con el tiempo, aquellos que vean una pérdida de peso con el fármaco tendrán una mayor movilidad y energía y un mejor estado funcional”.

 

Poner las drogas en uso

 

Los expertos en obesidad están pendientes de los resultados cardiovasculares y del mantenimiento del peso a largo plazo. Es probable que, si la semaglutida lograra prevenir los eventos cardiovasculares en las personas sin diabetes, la aceptación y la cobertura del seguro (actualmente una enorme barrera para su uso), podrían mejorar sustancialmente.

 

En la actualidad, los análogos de GLP-1 son prohibitivamente caros y, a menos que las aseguradoras cubran ampliamente el medicamento para la obesidad "en algunos círculos, esto puede no tener ningún impacto", dijo Butsch.

 

Según Kushner, la cartera de compuestos contra la obesidad incluye al menos 7 candidatos más, basados ​​en hormonas. Algunos desarrolladores de medicamentos están apostando a que la combinación de 2 o 3 agentes mejorará la pérdida de peso, y potencialmente, producirá resultados similares a los tratamientos quirúrgicos más efectivos. 

 

Novo Nordisk está probando una combinación de semaglutida 2.4 mg con cagrilintida, un análogo de acción prolongada de la hormona pancreática amilina. 

 

También está la tirzepatida de Eli Lilly, un análogo de GLP-1 combinado con un análogo del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) que ahora se encuentra en ensayos de fase 3.

 

Yanovski opina que una lista de tratamientos seguros y altamente efectivos dirigidos a las diferentes vías involucradas en la obesidad eventualmente permitirá a los médicos recomendar el medicamento adecuado para cada paciente, en función de su fisiología subyacente específica. Mientras tanto, igualmente, los medicamentos existentes pueden producir resultados valiosos. “Incluso con los medicamentos que tienen la menor pérdida de peso promedio, hay personas que responden muy bien”, dijo. 

 

Se cree que los médicos no debieran abandonar la farmacoterapia si un paciente no responde al primer remedio que prueba. En muchos casos los medicamentos se pueden agregar secuencialmente para superar las mesetas de peso, un fenómeno común: "Cuando se estabilizan, eso no significa que el medicamento haya dejado de funcionar", dijo Jastreboff. "Lo que esto significa es que el medicamento disminuyó el punto de ajuste y ahora es el momento de agregar algo más". Con este enfoque, existen pacientes que pasaron de un IMC de 40 (obesidad severa) a uno de 25.

 

En primer lugar, sin embargo, es importante que el personal de salud cambie su pensamiento hacia el tratamiento de la obesidad y lo considere como en cualquier otra enfermedad crónica. “No les estoy pidiendo que se vuelvan rebeldes”, dijo Stanford. Su consejo para los médicos es el siguiente: "Escuchen a su paciente y luego traten adecuadamente su enfermedad según las pautas".

 

 

Artículo extraído de: JAMA. Published online June 23, 2021. doi:10.1001/jama.2021.10307

 
Referencias 
 
(1) STEP 1 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2032183
(2) https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2777025

 

 

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