Un nuevo ensayo informa poco que celebrar para pacientes y cuidadores.

Los resultados detallados de un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 de lecanemab, el fármaco de anticuerpo monoclonal más reciente para

la enfermedad de Alzheimer, provocó una febril cobertura mediática que anunciaba una nueva era de tratamientos modificadores de la

misma.

 

Tal tratamiento ha sido esperado durante mucho tiempo, por diferentes razones, por pacientes, médicos, investigadores, gobiernos y

compañías farmacéuticas.

 

Sin embargo, los efectos nulos sobre la cognición de otros agentes antiamiloides, el pequeño efecto sobre la cognición informado para

lecanemab y las preocupaciones sobre la seguridad significan que se necesita más distancia y tiempo.

 

La retórica hiperbólica les da a los pacientes y sus familias falsas esperanzas, que los médicos deben abordar, y se adelanta a la toma de

decisiones reglamentarias.

 

A diferencia de los ensayos anteriores de inmunoterapia antiamiloide, el ensayo de lecanemab encontró un resultado estadísticamente

significativo, lo que indica que es poco probable que la diferencia informada entre los grupos de tratamiento y placebo en la tasa

promedio de deterioro cognitivo se deba al azar.

 

La narrativa predominante es que este ensayo “tuvo éxito” donde otros “fracasaron”.

 

En realidad, lecanemab, al igual que otros agentes antiamiloides, eliminó con éxito el amiloide del cerebro.

 

Esta eliminación no tuvo un efecto perceptible sobre la cognición en algunos ensayos, un efecto muy pequeño y no significativo en otros

ensayos,  y un efecto significativo muy pequeño en el último ensayo.

 

La evidencia general del ensayo nos dice que la eliminación exitosa de amiloide en adultos con enfermedad de Alzheimer temprana no

tiene ningún efecto o tiene un efecto mínimo sobre el deterioro cognitivo.

 

¿Clínicamente significativo?

 

Aunque estadísticamente significativa, la reducción del deterioro cognitivo notificada para lecanemab no refleja necesariamente una

mejora significativa para los pacientes o sus familias.

 

Los intentos anteriores de cuantificar la diferencia clínicamente importante mínima en la medida de resultado primaria del ensayo, la

puntuación de la suma de las casillas de la Clasificación clínica de demencia (CDR, por sus siglas en inglés) (rango 0-18), sugirieron que

los cambios mínimos de 0,98 en el deterioro cognitivo leve y 1,63 en la enfermedad de Alzheimer leve son significativos. 

 

Después de 18 meses de tratamiento con lecanemab, las diferencias de 0,35 y 0,62 para aquellos con deterioro cognitivo leve y enfermedad

de Alzheimer leve, respectivamente,  se quedaron cortas, representando solo alrededor de un tercio de lo que podría ser una diferencia

mínima clínicamente importante.

 

Los participantes del ensayo fueron muy seleccionados (el 70 % de los evaluados para la inclusión no eran elegibles) con una edad

promedio de 71 años.

 

Los extensos criterios de exclusión del ensayo limitan cualquier beneficio probable en el mundo real para la mayoría de las personas con o

en riesgo de demencia.

 

La demencia se desarrolla principalmente en adultos mayores con multimorbilidad y una combinación compleja de patologías, de las cuales

la patología amiloide es solo una. 

 

Preocupaciones de seguridad

 

Al igual que con otros agentes antiamiloides, lecanemab presenta importantes problemas de seguridad.

 

Durante el ensayo, el 12,6% (113/898) de los participantes tratados con lecanemab desarrollaron edema cerebral detectable mediante

imágenes (1,7 % del grupo de placebo), el 22% de los cuales eran sintomáticos.

 

Otro 17,3% (placebo 9%) experimentó hemorragia cerebral, casi siempre asintomática, aunque se desconocen los efectos a largo plazo y

el 6,9% (placebo 2,9%) experimentó eventos adversos lo suficientemente graves como para interrumpir el ensayo.

 

El número de muertes en ambos grupos fue comparable durante el ensayo principal (lecanemab 6/898, placebo 7/897), pero se necesita

más información sobre dos muertes informadas durante la extensión abierta del ensayo.

 

Ambos participantes sufrieron hemorragia cerebral, posiblemente asociada con la toma de lecanemab junto con anticoagulantes o

trombólisis.

 

Una preocupación adicional es la posibilidad de "desenmascaramiento", cuando un paciente, familiar o médico deduce correctamente la

rama tratamiento.

 

Esto es particularmente problemático cuando las medidas de resultado se derivan del informe del paciente o del informante.

 

Aunque los análisis de sensibilidad sugirieron que el posible desenmascaramiento por edema cerebral o hemorragia no influyó en los

resultados, no se informó un análisis similar para las reacciones relacionadas con la infusión más comunes (26,4 % para lecanemab

frente a 7,4 % para placebo), lo que aumenta la posibilidad de sesgo.

 

Mirando hacia el futuro

 

Al igual que con aducanumab, otro anticuerpo monoclonal, es probable que lecanemab, si se autoriza, cueste decenas de miles de libras

al año para cada paciente.  

 

Además, los sistemas de salud tendrían que proporcionar tomografías por emisión de positrones o punciones lumbares para determinar la

elegibilidad, infusiones quincenales del medicamento de forma indefinida e imágenes de resonancia magnética repetidas para monitorear

eventos adversos, todo lo cual está mucho más allá de la capacidad de la mayoría de los países, incluso aquellos con sistemas de salud

con buenos recursos.

 

 

De manera controvertida, la Agencia de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos autorizó aducanumab a través de su proceso de

aprobación acelerado en 2021,  y este precedente sugiere que lecanemab también puede aprobarse en EE. UU.

 

La Agencia Europea de Medicamentos exige la demostración de una diferencia mínima clínicamente importante, por lo que la aprobación en

Europa parece menos probable.

 

Antes de evaluar aducanumab, el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE) del Reino Unido solicitó datos sobre

resultados importantes para pacientes y cuidadores, como síntomas conductuales y tiempo hasta la institucionalización. 

 

Tampoco está disponible para lecanemab.

 

Es probable que la presión para la aprobación y el uso clínico sea feroz.

 

Visto objetivamente, sin embargo, lecanemab no es el "cambio de juego" esperado.

 

Más bien, es una prueba más de que las terapias anti-amiloide no producen beneficios clínicamente significativos para las personas con

enfermedad de Alzheimer.

 

Comparado con la escala y la gravedad de los eventos adversos y las barreras prácticas sustanciales para el uso generalizado, es poco

probable que lecanemab represente un balance riesgo-beneficio favorable para los pacientes o una buena relación calidad-precio para

los sistemas de salud.

 

En cambio, se necesitará una acción política significativa para reducir el riesgo de demencia,  la diversificación de los objetivos de

modificación de la enfermedad y una mejor financiación para la implementación de intervenciones no farmacológicas con beneficios

comprobados para las personas que viven con demencia.

 

Referencia:

https://www.bmj.com/content/379/bmj.o3010