Empaglifozina en pacientes con compromiso renal.
La enfermedad renal crónica (ERC) será la quinta causa más importante de años de vida perdidos en
todo el mundo para 2040.
Se define como una tasa de filtración glomerular estimada sostenida (Clearence de creatinina Cl Cr) de
menos de 60 ml/' por 1,73 m2 de superficie corporal área o una excreción urinaria de albúmina de 30 mg o
más/ día, o ambos, durante más de 3 meses.
Las guías Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 clasificaron la ERC y el riesgo de progresión
sobre la base tanto de la Cl Cr como del grado de albuminuria (cuanto menor sea y mayor la albuminuria,
peor será el pronóstico).
La albuminuria es tanto un marcador de riesgo como una diana terapéutica.
Durante más de tres décadas, los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina han sido la
estrategia más utilizada para retrasar la progresión de la ERC.
Estos medicamentos reducen la presión arterial sistémica y la presión intraglomerular y disminuyen la
albuminuria, y pueden prevenir la glomeruloesclerosis.
El grado de reducción de la albuminuria por los bloqueadores del sistema renina-angiotensina parece estar
relacionado con la capacidad de estos agentes para preservar la función renal.
En pacientes con un Cl Cr reducido pero normoalbuminuria (la mayoría de los pacientes con ERC) reciben
bloqueadores del sistema renina-angiotensina, no tienen el mismo nivel de renoprotección que aquellos con
albuminuria clínicamente significativa.
El beneficio reducido del bloqueo de sistema renina-angiotensina en pacientes con CKD que tienen
normoalbuminuria subraya la necesidad de enfoques adicionales para la renoprotección.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2).
La proteína SGLT2 en el túbulo proximal del riñón interviene tanto en la reabsorción de glucosa como de
sodio; la inhibición de SGLT2 produce glucosuria, diuresis osmótica y natriuresis moderada.
Un mecanismo plausible para la renoprotección es que el aumento del suministro de sodio a las células de
la mácula densa del aparato yuxtaglomerular, a través de la retroalimentación tubuloglomerular, causa
vasoconstricción arteriolar aferente, disminuye la hiperfiltración y la presión intraglomerular y, por lo tanto,
conserva los glomérulos.
Desarrollados originalmente para tratar la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2, se demostró que
los inhibidores de SGLT2 mejoran los resultados cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes con
o sin ERC.
Estudios posteriores de inhibidores de SGLT2 que se restringieron a pacientes con ERC con albuminuria
mostraron una progresión reducida de la ERC.
El ensayo EMPA-KIDNEY (Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin), cuyos resultados se
publican en el NEJM (1) es un paso adelante.
Un total de 6609 pacientes con o sin diabetes, con un Cl Cr entre 45 a 20 ml por minuto por 1,73 m2 ,
independientemente del nivel de albuminuria, o con un Cl Cr de al menos 45 pero menos de 90 ml/' /
1,73m2 con una proporción de albúmina a creatinina en orina de al menos 200 (con la albúmina medida en
miligramos y la creatinina medida en gramos), fueron asignados aleatoriamente para recibir empagliflozina
(10 mg una vez al día) o placebo.
La mayoría de los pacientes recibían inhibidores de sistema renina-angiotensina al inicio del estudio.
Los pacientes tenían niveles basales de Cl Cr más bajos y una relación albúmina-creatinina urinaria media
más baja (el 48 % de los pacientes tenía una relación albúmina-creatinina urinaria de ≤300) que los de
estudios anteriores.
El resultado primario del ensayo fue la progresión de la enfermedad renal (definida como enfermedad renal
en etapa terminal, una disminución sostenida en el Cl Cr a <10 ml por minuto/1,73 m2, una disminución
sostenida desde el inicio en el Cl Cr de >40 %, o muerte por causas renales) o muerte por causas
cardiovasculares.
El tratamiento con empagliflozina resultó en un menor riesgo de progresión de la enfermedad renal o
muerte por causas cardiovasculares que el placebo (OR, 0,72; intervalo de confianza 95 %, 0,64 a 0,82).
Ver gráfico al final.
El ensayo se detuvo temprano por eficacia después de una mediana de seguimiento de 2 años.
La presión arterial, el peso corporal y la proporción de albúmina/creatinina en la orina fueron más bajos en
el grupo de empagliflozina que en el grupo de placebo.
No hubo diferencias entre los grupos en la incidencia de eventos adversos graves.
Debido a que este ensayo inscribió a pacientes con enfermedad renal crónica con o sin diabetes y
pacientes que tenían niveles más bajos de Cl Cr y normoalbuminuria, los resultados respaldan la
indicación de inhibidores de SGLT2 para prevenir la progresión de la enfermedad renal en una gama más
amplia de pacientes que los estudiados previamente.
Quedan dos preguntas.
En la mayoría de los ensayos, y para la mayoría de los participantes en este ensayo, se agregaron
inhibidores de SGLT2 a los inhibidores del sistema renina-angiotensina, por ser un tratamiento estándar.
Los resultados de los análisis de subgrupos en el ensayo EMPA-KIDNEY sugieren que entre los 981
pacientes que no estaban recibiendo bloqueo del sistema renina-angiotensina, el efecto del
tratamiento con empagliflozina no fue tan evidente.
Por lo tanto, no está claro si los inhibidores de SGLT2 son igualmente efectivos sin el bloqueo del sistema
renina-angiotensina.
La segunda cuestión es si los inhibidores de SGLT2 son efectivos en pacientes con normoalbuminuria.
En este ensayo, el tratamiento con empagliflozina redujo el riesgo de progresión de la enfermedad renal o
muerte por causas cardiovasculares entre los pacientes con o sin diabetes, aunque en menor grado entre
los que no tenían diabetes.
La incidencia de progresión de la enfermedad renal o muerte por causas cardiovasculares entre los
pacientes del grupo de empagliflozina que tenían albuminuria normal o moderada (una proporción de
albúmina a creatinina en orina de 30 a 300) fue similar a la de los pacientes del grupo de placebo.
Quizás debido a un menor riesgo de progresión de la ERC y menos resultados renales en estos
pacientes.
El beneficio observado entre los pacientes con Cl Cr más bajos fue impresionante, pero también es
necesario aclarar si se observó principalmente en aquellos con albuminuria.
El ensayo EMPA-KIDNEY se suma a la evidencia de que los inhibidores de SGLT2 reducen el riesgo de
progresión de la enfermedad renal crónica o muerte por enfermedad cardiovascular cuando se agregan al
bloqueo de sistema renina-angiotensina.
Además, el perfil de seguridad de los inhibidores de SGLT2 es tranquilizador después de casi una década
de uso clínico.
El análisis de los efectos de los inhibidores de SGLT2 en la progresión de la ERC sobre la base tanto de la
función renal (Cl Cr) como de la albuminuria puede proporcionar una guía más matizada para el
tratamiento.
Un seguimiento más prolongado para mostrar reducciones en el riesgo de ERC y muerte generaría
confianza adicional.
Finalmente, una mejor comprensión de los mecanismos de renoprotección permitirá a los médicos
prescribir el fármaco adecuado en el momento adecuado al paciente adecuado.
Referencia: